© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 5/2010, s. 375-381
*Agata Bogołowska-Stieblich, Ewa Marcinowska-Suchowierska
Zakrzepica w ciąży
Thromboembolism in pregnancy
Klinika Medycyny Rodzinnej i Chorób Wewnętrznych, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Ewa Marcinowska-Suchowierska
Streszczenie
W krajach rozwiniętych zatorowość płucna jest najczęstszą przyczyną zgonów kobiet w okresie ciąży i połogu. Podczas ciąży dochodzi do zmian stężeń hormonów, fizjologicznych zmian w układzie krzepnięcia oraz do ucisku dużych żył przez powiększoną macicę, co przyczynia się do zwiększonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Objawy sugerujące zakrzepicę żył głębokich lub zatorowość płucną, jak uczucie duszności czy obrzęk kończyny, mogą występować w ciąży bez związku z ŻChZZ. Diagnostyka zatorowości płucnej w ciąży związana jest z licznymi ograniczeniami spowodowanymi niespecyficznymi objawami, fizjologicznym wzrostem stężenia D-dimerów oraz z obawami przed szkodliwym wpływem promieniowania jonizującego na płód. Leczenie zakrzepicy u ciężarnych wiąże się z powikłaniami zarówno ze strony matki, jak i ze strony płodu. Kobiety narażone są na ryzyko krwawień, a przy stosowaniu heparyny na wystąpienie małopłytkowości poheparynowej lub osteoporozy. U płodu oprócz krwawienia mogą wystąpić wady wrodzone, zwłaszcza podczas leczenia doustnymi antykoagulantami. Ważny jest odpowiedni dobór leków, aby ograniczyć działania niepożądane. U kobiet obciążonych zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy w czasie ciąży należy stosować profilaktykę – u wszystkich metody mechaniczne, a w niektórych grupach także metody farmakologiczne. Przy zwiększonym ryzyku zakrzepicy zaleca się stosowanie profilaktyki farmakologicznej w okresie połogu. Przed porodem należy przerwać leczenie przeciwkrzepliwe, po porodzie należy do niego powrócić pamiętając, że podczas laktacji można stosować doustne antykoagulanty.
Słowa kluczowe: żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, heparyna niefrakcjonowana, heparyny drobnocząsteczkowe, doustne antykoagulanty
Summary
Pulmonary embolism is the most common cause of death among pregnant women in well developed countries. Changes of hormones concentration, physiological changes in coagulation system and compression of large vessels by the enlarged uterine take place in pregnancy what leads to higher risk of thromboembolism development. Symptoms suggesting deep vein thrombosis (DVT) or pulmonary embolism (PE) like dyspnoea or limb oedema can occur during pregnancy without thromboembolism. Furthermore, pulmonary embolism diagnostics has many limitations caused by unspecific VT symptoms, physiological elevated D-dimers concentration or potentially fatal influence of ionizing radiation on fetus. VT treatment in pregnant women can cause complications in both mother and fetus. Maternal complications of anticoagulant therapy include bleeding, as well as HIT and heparin-associated osteoporosis. Fetal complications are bleeding and potential teratogenicity especially after vitamin K antagonists. Very careful medicines selection is the most important to reduce potential complications. Prophylaxis is very significant among women with higher risk of thromboembolism development. Mechanical methods should be considered in every group of patients and in some of them pharmacological methods as well. In groups with higher risk of thromboembolism pharmacological prophylaxis during postpartum period should be applied. Anticoagulation treatment should be stopped before delivery and ought to be continuated just after it. We have to remember that anticoagulation can be exert during breast-feeding including vitamin K antagonists.
Key words: venous thromboembolism, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, UFH, low molecular weight heparins, vitamin K antagonists
EPIDEMIOLOGIA
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa występuje jako zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna; często obie te postaci współistnieją ze sobą. W krajach rozwiniętych zatorowość płucna jest najczęstszą przyczyną zgonów kobiet w okresie ciąży i połogu. Ryzyko zatorowości płucnej jest wyższe w okresie połogu, zwłaszcza po cesarskim cięciu. Zakrzepica żył głębokich występuje u 3 ciężarnych na 1000. Częstość występowania zatorowości płucnej w ciąży waha się od 0,3 do 1 na 1000. Podczas ciąży zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych stosunkowo często rozwija się w odcinku proksymalnym, co stanowi większe ryzyko wystąpienia powikłań w postaci zatorowości płucnej, w porównaniu z zakrzepicą dystalną. Zatorowość płucna rozwija się u 15-25% ciężarnych z nieleczoną zakrzepicą żył głębokich. W 15% przypadków zator tętnicy płucnej w ciąży kończy się niepomyślnie. Śmiertelność można zmniejszyć poprzez stosowanie profilaktyki u kobiet obciążonych zwiększonym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej lub poprzez intensywną diagnostykę w przypadku wystąpienia objawów zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.
PATOFIZJOLOGIA
Przyczyną zwiększonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo -zatorowej podczas ciąży są zmiany stężeń hormonów, fizjologiczne zmiany w układzie krzepnięcia oraz ucisk dużych żył przez powiększoną macicę. U kobiet ciężarnych obserwuje się wzrost stężenia czynników krzepnięcia (V, VII, VIII, IX, XII) oraz fibrynogenu, wytwarzanie inhibitorów fibrynolizy przez łożysko, a także spadek ilości aktywatorów plazminogenu w osoczu i śródbłonku naczyń. Przyczynia się to do zwiększonej krzepliwości krwi, która z jednej strony stanowi ochronę przed dużą utratą krwi podczas porodu, z drugiej strony jednak powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (1). Okolicznością sprzyjającą zakrzepicy jest również zastój żylny. Aż 90% przypadków zakrzepicy żył głębokich zlokalizowanych jest w lewej kończynie dolnej, co jest związane z nasilającym się podczas ciąży uciskiem prawej tętnicy biodrowej na lewą żyłę biodrową w miejscu ich skrzyżowania.
Bardziej narażone na wystąpienie zakrzepicy podczas ciąży są kobiety z trombofilią. Wykazano, że ciężarne z niedoborem antytrombiny III, białka C lub białka S w okresie ciąży są obarczone blisko ośmiokrotnie większym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – w porównaniu z grupą kontrolną bez trombofilii, nawet jeżeli przed ciążą nie występowały epizody zakrzepicy. Z obserwacji klinicznej i badań retrospektywnych wynika, że ryzyko ŻChZZ związane z niedoborem antytrombiny III jest większe w porównaniu z innymi stanami nadkrzepliwości (2).
OBJAWY
Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej są takie same w ciąży, jak poza ciążą, jednak sprawiają większe problemy diagnostyczne, gdyż takie dolegliwości jak duszność, ból w klatce piersiowej, zasłabnięcia, hipoksemia czy ból i niesymetryczne obrzęki kończyn dolnych, często występują u kobiet w ciąży i nie muszą być związane z ŻChZZ. W czasie ciąży ciśnienie parcjalne tlenu jest prawidłowe, ale należy pamiętać, aby krew tętniczą pobierać w pozycji pionowej, ponieważ w trzecim trymestrze PaO2 może być niższe w pozycji horyzontalnej (3). Niesymetryczne obrzęki kończyn dolnych związane są z uciskiem na lewą żyłę biodrową.
DIAGNOSTYKA
Większość badań wykorzystywanych w diagnostyce zatorowości płucnej ma pewne ograniczenia u kobiet w ciąży.
D-dimery. Podstawowe badanie służące do wykluczenia zatorowości płucnej, czyli oznaczenie D-dimerów, ma małą wartość diagnostyczną. W fizjologicznej ciąży, zwłaszcza w II i III trymestrze, rośnie stężenie D-dimerów, co ogranicza przydatność ich oceny do wykluczenia zatorowości płucnej. Jednak prawidłowe stężenie D-dimerów kobiet ciężarnych ma podobną wartość wykluczającą jak u innych chorych. Dodatni wynik oznaczenia D-dimerów wymaga przeprowadzenia dodatkowych badań diagnostycznych
USG żył kończyn dolnych. W przypadku objawów zatorowości płucnej podwyższone stężenie D-dimerów powinno skłonić do wykonania USG żył kończyn dolnych, ponieważ pozytywny wynik tego badania uzasadnia rozpoczęcie leczenia antykoagulacyjnego bez konieczności obrazowania klatki piersiowej. USG jest badaniem łatwo dostępnym i bezpiecznym – nie naraża płodu na wpływ promieniowania jonizującego. W razie uzyskania negatywnego wyniku badania ultrasonograficznego należy kontynuować diagnostykę.
Echokardiografia. Badanie echokardiograficzne jest bezpieczne dla ciężarnej i płodu. W zatorowości płucnej stwierdza się objawy przeciążenia i uszkodzenia prawej komory, co ma znaczenie nie tylko w ustaleniu rozpoznania, ale także w ocenie rokowania i wyborze leczenia. Bardzo rzadko udaje się uwidocznić obecność skrzepliny w tętnicy płucnej. Echokardiografia pozwala również na wykluczenie innych chorób przebiegających z objawami podobnymi jak w zatorowości płucnej, a więc ostrego zespołu wieńcowego, tamponady serca, rozwarstwienia aorty czy przewlekłego, zaostrzonego nadciśnienia płucnego.
Badania wykorzystujące promieniowanie jonizujące. Metody wykorzystujące promieniowanie jonizujące mają ograniczone zastosowanie, co jest związane z obawą o bezpieczeństwo płodu. W zależności od okresu ciąży, w którym doszło do napromieniania, u płodu może wystąpić nieprawidłowa budowa ciała lub upośledzenie umysłowe. Skutkiem narażenia na promieniowanie jonizujące w okresie płodowym może być rozwój nowotworów złośliwych w okresie dzieciństwa. Dopuszczalna dawka promieniowania, bezpieczna dla płodu, to 50 mSv. Dawka pochłaniana przez płód podczas badania radiologicznego klatki piersiowej matki wynosi 0,01 mSv, podczas scyntygrafii 0,12-0,2 mSv, podczas angio-CT klatki piersiowej 0,15 mSv (tab. 1). Tak więc w razie istotnego podejrzenia klinicznego zatorowości płucnej, można wykonywać badania radiologiczne, w tym angio-CT klatki piersiowej (3).
Tabela 1. Szacowana dawka promieniowania pochłonięta przez płód podczas procedur diagnostycznych w kierunku zatorowości płucnej, wg „Wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących diagnostyki i postępowania w ostrej zatorowości płucnej”.
Test diagnostycznyDawka promieniowania pochłonięta przez płód
mSv?Gy
RTG klatki piersiowej0,01<10
Scyntygrafia perfuzyjna płuc z technetem 99 m związanym z albuminą0,06-0,1260-120
Scyntygrafia wentylacyjna płuc0,2200
Angiografia płucna z dostępu udowego2,2-3,72210-3740
Angiografia płucna z dostępu ramieniowego< 0,5< 500
Angio-CT klatki piersiowej
I trymestr
II trymestr
III trymestr

0,003-0,02
0,008-0,08
0,051-0,13

3-20
8-77
51-1305
RTG klatki piersiowej. Radiogram klatki piersiowej zwykle nie pozwala na rozpoznanie zatorowości płucnej. Takie objawy, jak uniesienie prawej kopuły przepony, płyn w jamie opłucnowej (zwykle prawej), zwiększenie przejrzystości płata lub całego płuca są niespecyficzne i występują u niewielkiego odsetka chorych z zatorowością płucną. Badanie radiologiczne klatki piersiowej może jednak uwidocznić cechy nadciśnienia płucnego lub pomóc w diagnostyce różnicowej, ujawniając inne przyczyny duszności i bólu w klatce piersiowej, takie jak: zapalenie płuc czy opłucnej, złamania żeber, odmę opłucnową.
Tomografia komputerowa klatki piersiowej. Angiotomografia klatki piersiowej jest bardzo wartościowym badaniem w diagnostyce zatorowości płucnej, jednak u kobiet ciężarnych jest wykonywana rzadko, ze względu na obawy dotyczące szkodliwego wpływu promieniowania jonizującego na płód. Dostępne dane wskazują, że w pierwszym i drugim trymestrze dawka promieniowania pochłonięta przez płód jest niższa niż podczas scyntygrafii perfuzyjnej. Podczas całej ciąży szacowane napromieniowanie płodu podczas angio-TK klatki piersiowej jest znacznie niższe niż dopuszczalne. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, w razie podejrzenia zatorowości płucnej i trudności diagnostycznych przy zastosowaniu innych, mniej obciążających płód metod, można wykonać tomografię komputerową klatki piersiowej u kobiety w ciąży.
Scyntygrafia wentylacyjna płuc. Wartościowym badaniem jest również scyntygrafia perfuzyjna płuc, która cechuje się wysoką częstością jednoznacznych rozpoznań (75%). Negatywny wynik scyntygrafii pozwala na pozostawienie kobiety ciężarnej bez leczenia. Scyntygrafia perfuzyjna jest korzystniejsza od tomografii komputerowej w odniesieniu do ekspozycji tkanek sutka na napromieniowanie.
Angiografia płucna. Angiografia płucna, zwana „złotym standardem”, jest bardzo czułym (95%) i swoistym (100%) badaniem w diagnostyce zatorowości płucnej, ale niestety inwazyjnym, wykonywanym przez nieliczne ośrodki, obarczonym dużą ilością powikłań (2-5%) i związanym z istotnie większą ekspozycją płodu na promieniowanie rentgenowskie, w porównaniu do poprzednich metod. Zastosowanie tej metody w diagnostyce zatorowości płucnej u kobiet w ciąży ogranicza się do najcięższych przypadków. Badanie to wykonuje się również wtedy, gdy nie ma możliwości potwierdzenia rozpoznania mniej inwazyjnymi metodami, a istnieje konieczność intensywnego leczenia przeciwkrzepliwego w obecności istotnych przeciwwskazań.
LECZENIE
Stosowanie leków w profilaktyce i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet w ciąży, oprócz narażenia ciężarnej na wystąpienie powikłań, wiąże się z potencjalnymi niebezpieczeństwami spowodowania wad rozwojowych u płodu. Komplikacje u ciężarnych są bardzo podobne do występujących u nie-ciężarnej populacji i dotyczą krwawień, zespołu HIT, osteoporozy poheparynowej oraz bólu w okolicach wstrzyknięć (4).
Antagoniści witaminy K
Doustne antykoagulanty, czyli antagoniści witaminy K (acenokumarol i warfaryna), przechodzą przez łożysko i niosą ze sobą potencjalne ryzyko powodowania śmierci płodu, krwawień oraz wad rozwojowych. Badania kliniczne prowadzone u kobiet ze sztucznymi zastawkami serca wykazały, że stosowanie antagonistów witaminy K przez całą ciążę powodowało wystąpienie wad rozwojowych u 6,4% żywo urodzonych noworodków. Najczęściej spotykano embriopatię warfarynową polegającą na niedorozwoju nosa oraz chondrodysplazji punktowej, u 1/3 dodatkowo obserwowano niedorozwój kończyn. Embriopatia typowo występuje po ekspozycji na antagonistów witaminy K pomiędzy 6 a 12 tygodniem ciąży. Ocena ryzyka wystąpienia schorzenia była zróżnicowana i wynosiła od 0 do 29,6%, średnio 5,7%. Warfaryna, niezależnie od okresu ciąży, w którym była podawana, może powodować wady ośrodkowego układu nerwowego. Opisywane były dwa zespoły uszkodzeń OUN: dysplazja pośrodkowa grzbietowa (niewykształcenie ciała modzelowatego, malformacja Dandy'ego-Walkera i pośrodkowa atrofia mózgu) oraz dysplazja pośrodkowa brzuszna prowadząca do zaniku nerwów wzrokowych. Zespoły te występują rzadko. Innymi powikłaniami związanymi ze stosowaniem antagonistów witaminy K są krwawienia i obumarcie płodu. Krwawienia spowodowane są niedojrzałością wątroby płodu i fizjologicznie niskimi poziomami witaminy K w surowicy.
Ze względu na zagrożenie dla płodu występujące podczas leczenia doustnymi antykoagulantami po 6 tygodniu ciąży, kobietom otrzymującym przewlekle antagonistów witaminy K i pragnącym zajść w ciążę, zaleca się częste wykonywanie testu ciążowego. Po stwierdzeniu ciąży zamienia się doustne antykoagulanty na heparynę drobnocząsteczkową lub niefrakcjonowaną (nie dotyczy to kobiet z wszczepionymi mechanicznymi zastawkami serca) (5).
Heparyna niefrakcjonowana (HNF)
HNF nie przechodzi przez łożysko, nie ma zatem powikłań w postaci krwawień czy wad rozwojowych u płodu. Może jednakże powodować krwawienia na połączeniu maciczno-łożyskowym. Badania sugerują, że terapia heparyną niefrakcjonowaną jest bezpieczna dla płodu i powinna być stosowana, gdy istnieją wskazania ze strony matki.
Podczas ciąży heparyna niefrakcjonowana jest stosowana zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu ŻChZZ. Profilaktycznie podawana jest podskórnie 2-3 razy na dobę w dawkach stałych lub zapewniających określoną aktywność anty-Xa (dawki profilaktyczne lub pośrednie). W dawkach leczniczych podawana jest na ogół w ciągłym wlewie dożylnym w dawce zapewniającej terapeutyczne wydłużenie APTT lub podskórnie 2 razy na dobę. Pomiar APTT wykonuje się wówczas 6 godzin po dawce podskórnej. Podczas ciąży odpowiedź na heparynę jest na ogół osłabiona ze względu na wyższe stężenie czynnika VIII, fibrynogenu i białka wiążącego heparynę. Powoduje to opóźnienie reakcji pacjentek na leczenie heparyną i konieczność stosowania wyższych dawek preparatu. Nie jest do końca jasne czy może powodować to nasilenie krwawień. W jednym z badań ilość poważnych krwawień u ciężarnych leczonych terapeutycznymi dawkami heparyny wynosiła około 2% i nie różniła się od reszty populacji leczonej heparyną lub warfaryną z powodu zakrzepicy żylnej. Podskórne podawanie terapeutycznych dawek heparyny może powodować przedłużony efekt antykoagulacyjny, co może być problemem podczas porodu. Opisywano antykoagulacyjne działanie heparyny nawet do 28 godzin po ostatniej iniekcji podskórnej, nie wykazano natomiast wydłużonego działania po podaniu dożylnym. Mechanizm przedłużonego działania HNF nie jest znany.
Około 3% ogólnej populacji pacjentów otrzymujących heparynę rozwija małopłytkowość poheparynową (HIT), co może doprowadzić do pogłębienia istniejących zakrzepów lub powstania nowych przypadków ŻChZZ. HIT należy różnicować z lekką, przejściową małopłytkowością, która może towarzyszyć początkowi terapii heparyną oraz od trombocytopenii ciężarnych i zespołu HELLP. Powinno się podejrzewać HIT, gdy liczba płytek krwi spadnie poniżej 100 K/?l lub do <50% wartości wyjściowej 5-15 dni od początku podawania heparyny. U kobiet wymagających terapii przeciwkrzepliwej, które rozwinęły HIT, zaleca się podanie danaparoidu.
Długotrwałe leczenie heparyną może spowodować osteoporozę. W badaniach na zwierzętach heparyna powodowała zależne od dawki odwapnienie kości w mechanizmie zarówno zmniejszonej osteogenezy, jak i zwiększonej resorpcji kości. Wykazano, że heparyna wiązana jest w tkance kostnej, co powodować może utrudnienie leczenia osteoporozy spowodowanej heparyną. Na podstawie przeprowadzonych badań oszacowano, że przy przedłużonym leczeniu heparyną (ponad miesiąc) znamienne obniżenie gęstości kości występuje u około 30% pacjentów, a złamania kręgów u około 2-3% (4).
Heparyna drobnocząsteczkowa (HDCz)
Heparyna drobnocząsteczkowa jest często stosowana w profilaktyce i leczeniu ŻChZZ u ciężarnych, mimo niewielkiej liczby badań potwierdzających jej skuteczność. Postępowanie takie oparte jest na wynikach dużych badań wykonywanych na ogólnej populacji i wykazujących, że heparyna drobnocząsteczkowa jest co najmniej tak samo skuteczna i bezpieczna jak heparyna niefrakcjonowana, zarówno w leczeniu ŻChZZ, jak i w profilaktyce u pacjentów z grup wysokiego ryzyka.
Na podstawie badania aktywności anty-Xa we krwi płodu stwierdzono, że HDCz nie przechodzi przez łożysko. Nie ma dowodów na teratogenne działanie tych preparatów. Jest to więc bezpieczny wybór dla płodu.
Wyniki retrospektywnych analiz sugerują, że ryzyko krwawień u ciężarnych otrzymujących HDCz jest niskie. Badanie 486 ciężarnych otrzymujących HDCz wykazało częstość niewielkich krwawień u 2,7% pacjentek, natomiast nie było epizodów poważnych krwotoków. Analiza 67 badań przeprowadzonych na grupie 2777 ciężarnych wykazała częstość różnych krwawień wynoszącą 1,98% (4).
Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest mniejsze u chorych leczonych HDCz niż u pacjentów otrzymujących HNF.
Ryzyko osteoporozy również wydaje się być mniejsze po heparynie drobnocząsteczkowej niż niefrakcjonowanej. Badanie przeprowadzone na szczurach wykazało ubytek masy kostnej zarówno po HDCz, jak i po HNF; utrata ta była jednak znamiennie niższa w grupie otrzymującej HDCz.
Danaparoid
Badania przeprowadzone na świnkach morskich wykazały nieznaczne przechodzenie danaparoidu przez łożysko. Opisane były dwa przypadki leczenia danaparoidem zespołu HIT u ciężarnych. Nie wykryto aktywności anty-Xa w płodowej krwi pępowinowej. Wśród 49 ciężarnych leczonych danaparoidem zaobserwowano trzy przypadki śmierci płodów. Wszystkie związane były jednak z komplikacjami ze strony matek, które poprzedzały użycie danaparoidu. Dostępna literatura sugeruje zatem, że nie występuje toksyczne działanie danaparoidu na płód, jednakże jakość dostępnych dowodów odnośnie bezpieczeństwa użycia preparatu w ciąży jest bardzo niska.
Bezpośrednie inhibitory trombiny
Badania prowadzone na królikach i szczurach dowiodły, że r-hirudyna przechodzi przez łożysko. Jednakże pojawiły się badania na małych grupach, w których uzyskano pozytywne wyniki po zastosowaniu r-hirudyny u ciężarnych. Dane te są jednak niewystarczające do oceny bezpieczeństwa stosowania tych preparatów. Zastosowanie bezpośrednich inhibitorów trombiny w leczeniu ŻChZZ powinno być zatem ograniczone do przypadków poważnych reakcji alergicznych po heparynie (włączając HIT), gdy nie może być użyty danaparoid.
Pentasacharydy
Chociaż nie wykazano przechodzenia przez łożysko fondaparynuxu w badaniach in vitro na zraziku łożyska ludzkiego, wykryto aktywność anty-Xa (dziesięciokrotnie słabszą niż u matki) we krwi pępowinowej noworodków pięciu matek leczonych fondaparynuxem. Opisywano pozytywne wyniki użycia fondaparynuxu u ciężarnych; dane te są jednak niewystarczające i nie pozwalają wykluczyć potencjalnych szkodliwych działań na płód. Powinno się zatem unikać stosowania fondaparynuxu u ciężarnych, chyba że mamy do czynienia z zespołem HIT i nie możemy użyć danaparoidu.
Tromboliza
Badania wykazały minimalne przechodzenie przez łożysko zarówno streptokinazy, jak i tkankowego aktywatora plazminogenu. Obawy przed użyciem trombolizy w ciąży dotyczą wpływu na łożysko, gdyż mogą wywołać odklejenie łożyska, poród przedwczesny, a nawet śmierć płodu. Chociaż było kilka doniesień o zakończonym sukcesem użyciu trombolizy w ciąży, bezpieczeństwo zabiegu jest wątpliwe i powinien on zostać zarezerwowany dla przypadków bezpośredniego zagrożenia życia matki.
Zasady leczenia
W przypadku świeżo rozpoznanej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciąży zaleca się leczenie heparyną drobnocząsteczkową w dawce dostosowywanej lub heparyną niefrakcjonowaną dożylnie lub podskórnie (tab. 2). Dożylny wlew heparyny niefrakcjonowanej powinien trwać 5 dni. U ciężarnych ze świeżo rozpoznaną ŻChZZ zaleca się kontynuację leczenia heparyną drobnocząsteczkową lub niefrakcjonowaną przez cały okres ciąży. Kontynuacja leczenia przeciwkrzepliwego powinna być prowadzona również po porodzie, co najmniej przez 6 tygodni. Należy pamiętać, że łączny czas leczenia, przed porodem i po porodzie, powinien wynosić przynajmniej 6 miesięcy. Jeżeli kobieta jest obciążona zwiększonym ryzykiem krwawienia lub osteoporozy, po 3 miesiącach leczenia można zmniejszyć dawkę heparyny o 25-50%. Po porodzie heparynę drobnocząsteczkową lub niefrakcjonowaną można zamienić na acenokumarol bądź warfarynę (5).
Tabela 2. Dawki heparyn w profilaktyce i leczeniu ŻChZZ, wg „Polskich wytycznych profilaktyki i leczenia ŻChZZ, aktualizacja 2009”.
Dawka profilaktycznaDawka pośredniaDawka dostosowywana
HNF5000 j.m.
s.c. co 12 h
Utrzymująca aktywność anty Xa 0,1-0,3 j.m./ml
s.c. co 12 h
Utrzymująca APTT w przedziale terapeutycznym, s.c. co 12 h
Dalteparyna5000 j.m.
s.c. co 24 godz.
5000 j.m.
s.c. co 12 h
200 j.m./kg s.c. co 24 h
100 j.m./kg s.c. co 12 h
Enoksaparyna40 mg
s.c. co 24 h
40 mg
s.c. co 12 h
1 mg/kg s.c. co 12 h
1,5 mg/kg s.c. co 24 godz.
PROFILAKTYKA
W profilaktyce ŻChZZ można stosować heparynę niefrakcjonowaną lub drobnocząsteczkową. Jednak ze względu na mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, wygodę dawkowania oraz brak konieczności monitorowania efektu przeciwkrzepliwego, sugeruje się stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych. Zalecenia dotyczące profilaktyki u kobiet ciężarnych obciążonych zwiększonym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w różnych sytuacjach klinicznych przedstawia tabela 3.
Tabela 3. Profilaktyka u kobiet ciężarnych obciążonych zwiększonym ryzykiem ŻChZZ, wg „Polskich wytycznych profilaktyki i leczenia ŻChZZ, aktualizacja 2009”.
ZŻG w wywiadzie
U wszystkich kobiet z ZŻG w wywiadach sugerujemy stosowanie prawidłowo dobranych pończoch o stopniowanym ucisku, zarówno w ciąży, jak i podczas porodu oraz w połogu.
Przebyty jeden epizod ŻChZZ związany z przejściowym czynnikiem ryzyka (obecnie bez dodatkowych czynników ryzyka lub trombofilii)
W okresie ciąży zalecamy baczną obserwację i odpowiednią diagnostykę w razie podejrzenia ZŻG lub ZP
Po porodzie zalecamy (opcje):
1. HDCz w dawce profilaktycznej albo pośredniej przez 4-6 tygodni (1C).
2. VKA przez 4-6 tygodni w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0-3,0 (początkowo z jednoczesnym stosowaniem HDCz albo HNF do chwili aż INR wyniesie ≥ 2 przez 2 kolejne dni) (1C).
Przebyty jeden epizod ŻChZZ związany z ciążą lub stosowaniem estrogenów
W okresie ciąży sugerujemy (opcje):
1. Baczną obserwację i pilną odpowiednią diagnostykę w razie podejrzenia ZŻG lub ZP (2C).
2. HDCz lub HNF w dawce profilaktycznej albo pośredniej (2C).
Po porodzie sugerujemy (opcje):
1. HDCz w dawce profilaktycznej albo pośredniej przez 4-6 tygodni (2C).
2. VKA przez 4-6 tygodni w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0-3,0 (początkowo z jednoczesnym stosowaniem HDCz albo HNF do chwili aż INR wyniesie ≥ 2 przez 2 kolejne dni) (1C).
Po porodzie zalecamy, żeby nie zmniejszać dawki HDCz stosowanej w czasie ciąży (1C).
Przebyty jeden epizod samoistnej ŻChZZ (bez trombofilii i obecnie bez przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego)
W okresie ciąży zalecamy (opcje):
1. Baczną obserwację i pilną odpowiednią diagnostykę w razie podejrzenia ZŻG lub ZP (2C).
2. HDCz lub HNF w dawce profilaktycznej albo pośredniej (2C).
Po porodzie sugerujemy (opcje):
1. HDCz w dawce profilaktycznej albo pośredniej przez 4-6 tygodni (2C).
2. VKA przez 4-6 tygodni w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0-3,0 (początkowo z jednoczesnym stosowaniem HDCz albo HNF do chwili aż INR wyniesie ≥ 2 przez 2 kolejne dni) (1C).
Po porodzie zalecamy, żeby nie zmniejszać dawki HDCz stosowanej w czasie ciąży (1C).
Przebyty jeden epizod ŻChZZ + trombofilia potwierdzona laboratoryjnie (obecnie bez przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego)
W okresie ciąży zalecamy (opcje):
1. Baczną obserwację i pilną odpowiednią diagnostykę w razie podejrzenia ZŻG lub ZP (2C).
2. HDCz lub HNF w dawce profilaktycznej albo pośredniej (2C).
U kobiet z trombofilią związaną z dużym ryzykiem zakrzepicy zalecamy raczej HDCz lub HNF w dawce profilaktycznej lub pośredniej niż samą baczną obserwację. Po porodzie sugerujemy (opcje):
1. HDCz w dawce profilaktycznej albo pośredniej przez 4-6 tygodni (2C).
2. VKA przez 4-6 tygodni w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0-3,0 (początkowo z jednoczesnym stosowaniem HDCz albo HNF do chwili aż INR wyniesie ≥ 2 przez 2 kolejne dni) (1C).
Po porodzie zalecamy, żeby nie zmniejszać dawki HDCz stosowanej w czasie ciąży (1C).
Bez przebytej ŻChZZ + trombofilia potwierdzona laboratoryjnie
W okresie ciąży zalecamy (opcje):
1. Baczną obserwację i pilna odpowiednią diagnostykę w razie podejrzenia ZŻG lub ZP (2C).
2. HDCz lub HNF w dawce profilaktycznej albo pośredniej (2C).
U kobiet z niedoborem antytrombiny sugerujemy raczej HDCz lub HNF w dawce profilaktycznej lub pośredniej niż samą baczną obserwację (2C).
U kobiet bez przebytej ŻChZZ ale z wrodzoną trombofilią (z wyjątkiem niedoboru antytrombiny) zalecamy raczej ocenę indywidualnego ryzyka zakrzepicy i ewentualnie odpowiednią profilaktykę niż rutynową profilaktykę farmakologiczną (1C).
Po porodzie zalecamy (opcje):
1. HDCz w dawce profilaktycznej albo pośredniej przez 4-6 tygodni (2C).
2. VKA przez 4-6 tygodni w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0-3,0 (początkowo z jednoczesnym stosowaniem HDCz albo HNF do chwili aż INR wyniesie ≥ 2 przez 2 kolejne dni) (1C).
Po porodzie zalecamy, żeby nie zmniejszać dawki HDCz stosowanej w czasie ciąży (1C).
Przebyta ŻChZZ + przewlekłe leczenie przeciwkrzepliwe
W okresie ciąży zalecamy (opcje):
1. HDCz w pełnej dawce dostosowywanej albo 75% dawki dostosowywanej albo w dawce pośredniej (1C).
2. HNF w dawce dostosowywanej (1C).
Po porodzie zalecamy powrót do leczenia przewlekłego stosowanego przed ciążą (1C).
Przebyte ≥ 2 epizody ŻChZZ (obecnie bez przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego)
W okresie ciąży sugerujemy stosowanie raczej HDCz albo HNF w dace dostosowywanej pośredniej lub profilaktycznej niż samą obserwację (2C). Po porodzie zalecamy (opcje):
1. HDCz w dawce profilaktycznej albo pośredniej przez 4-6 tygodni (2C).
2. VKA przez 4-6 tygodni w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0-3,0 (początkowo z jednoczesnym stosowaniem HDCz albo HNF do chwili aż INR wyniesie ≥ 2 przez 2 kolejne dni) (1C).
Po porodzie zalecamy, żeby nie zmniejszać dawki HDCz stosowanej w czasie ciąży (1C).
Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej powinna być również prowadzona u kobiet poddawanych cięciu cesarskiemu. U każdej kobiety, u której planuje się cięcie cesarskie, powinny być ocenione czynniki ryzyka ŻChZZ, aby określić wskazania do profilaktyki przeciwzakrzepowej (tab. 4). Jeżeli nie występują dodatkowe czynniki ryzyka (oprócz ciąży i cięcia cesarskiego) w profilaktyce wystarczy wczesne uruchomienie. Jeżeli występuje przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka, należy zastosować profilaktykę podczas całej hospitalizacji po porodzie. Do wyboru mamy użycie jednej z możliwości: HDCz, HNF, pończochy o stopniowanym ucisku lub przerywany ucisk pneumatyczny kończyn dolnych. Natomiast jeżeli ryzyko wystąpienia zakrzepicy jest duże (obecnych jest kilka czynników ryzyka) sugeruje się stosowanie profilaktyki farmakologicznej łącznie z jedną z metod mechanicznych. W przypadkach bardzo dużego ryzyka zakrzepicy i utrzymywania się poważnych czynników ryzyka po porodzie, profilaktykę przeciwzakrzepową należy wydłużyć co najmniej do 6 tygodni.
Tabela 4. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w populacji ogólnej.
Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Ciąża i połóg
Trombofilia
Otyłość
Przebyta ŻChZZ
Wiek > 40 lat
Niewydolność serca III i IV klasa wg NYHA
Niewydolność oddechowa
Choroba Leśniowskiego-Crohna, colitis ulcerosa
Zespół nerczycowy
Duże zabiegi operacyjne
Urazy
Niedowład lub długotrwałe unieruchomienie kończyn dolnych
Nowotwory złośliwe, leczenie przeciwnowotworowe
Doustne środki antykoncepcyjne, HTZ
Posocznica
Zespoły mieloproliferacyjne
PORÓD
Jeżeli kobieta w ciąży leczona jest heparyną drobnocząsteczkową lub niefrakcjonowaną w dawce dostosowywanej, zaleca się przerwanie podskórnego podawania leku przynajmniej 24 godziny przed planowaną indukcją porodu lub przed cięciem cesarskim. Przy leczeniu HNF dożylnie czas ten jest krótszy – wynosi od 4 do 6 godzin. W przypadku rozpoczęcia spontanicznej akcji porodowej u kobiety, która w ciągu ostatnich 24 godzin otrzymała HDCz lub HNF podskórnie, zaleca się, aby nie stosować blokady centralnej. U kobiet leczonych HNF można oznaczyć APTT i podać siarczan protaminy, jeżeli APTT jest przedłużony. Jeżeli kobieta była leczona HDCz, można oznaczyć aktywność anty-Xa, jednak badanie to jest trudno dostępne. W razie krwawienia działanie heparyny drobnocząsteczkowej można częściowo znieść podając siarczan protaminy.
W przypadku znacznie zwiększonego ryzyka nawrotu zakrzepicy zaleca się, aby dotychczasowe leczenie przeciwkrzepliwe zamienić przed porodem na heparynę niefrakcjonowaną podawaną dożylnie w pełnej dawce leczniczej i przerwać podawanie leku na 4-6 godzin przed planowaną indukcją porodu lub cięciem cesarskim. Alternatywnie można umieścić filtr w żyle głównej dolnej i usunąć go po porodzie.
KARMIENIE PIERSIĄ
Większość leków stosowanych w profilaktyce i leczeniu ŻChZZ można bezpiecznie stosować podczas laktacji. Należą do nich doustne antykoagulanty, heparyna niefrakcjonowana i drobnocząsteczkowa, a także danaparoid i hirudyna. Nie zaleca się natomiast stosowania pentasacharydów (fondaparynux, idraparynux) podczas karmienia piersią (5).
Piśmiennictwo
1. Kruszyński Z: Położnicze stany naglące. Wydawnictwo Lekarski PZWL, Warszawa 2006.
2. Ginsberg JS, Greer IA, Hirsch J: Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych stanach klinicznych. Stosowanie leków przeciwzakrzepowych podczas ciąży – VI wytyczne American College of Chest Physicians. Medycyna Praktyczna, wydanie specjalne 2/2002.
3. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące profilaktyki i postępowania w ostrej zatorowości płucnej. Kardiologia Polska, suplement I, styczeń 2009.
4. Bates SM, Greer IA, Pabinger I et al.: Venous Thromboembolism, Thrombofilia, Antithrombic Therapy, and Pregnancy. Chest 2008; 133: 844S-886S.
5. Polskie wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Medycyna Praktyczna, wydanie specjalne 4/2009.

otrzymano/received: 2010-03-03
zaakceptowano/accepted: 2010-04-12

Adres/address:
*Agata Bogołowska-Stieblich
Klinika Medycyny Rodzinnej i Chorób Wewnętrznych
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego
SPSK im. Prof. W. Orłowskiego
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
tel.: (22) 628-69-50, fax: (22) 622-79-81
e-mail: astieblich@gmail.com

Artykuł Zakrzepica w ciąży w Czytelni Medycznej Borgis.
Wydawca:
Patronat:

Proszę kliknąć w wybraną okładkę aby przejść na stronę czasopisma

New Medicine

Postępy Fitoterapii

Medycyna Rodzinna



Nowa Pediatria



Nowa Medycyna



Nowa Stomatologia

Copyright © Wydawnictwo Medyczne Borgis 2006-2014
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku